Реч је здању насталом средином 18. века, као кућа за становање угледне турске породице, могуће тадашњег управитеља београдске вароши. Грађевина је у прошлости више пута мењала власнике и намену. У последњој деценији 18. века у њој је радио француски конзулат, као једино дипломатско представништво у време турске власти у Београду.
У време Првог српског устанка (1804 – 1813) међу најзаслужнијима за оснивање Велике школе био је Доситеј Обрадовић. Од 1809. године школа је била у данашњој згради Музеја Вука и Доситеја у којој ће радити до 1813. године. Први професори ове школе били су Доситеј Обрадовић, Иван Југовић, Сима Милутиновић Сарајлија, Миљко Радоњић и Лазар Војновић, а међу првим ђацима који су похађали ову институцију, налазио се и млади Вук Караџић.
Након пропасти Првог српског устанка станари зграде су били чланови турских и потом, београдских трговачких породица, да би после Другoг свeтскoг рaтa здање било нaциoнaлизoвaно, када су и изведени обимни грађевински радови. Од 1948. године отвoрено је као Музеј Вука и Доситеја са језгром збирке коју чини заоставштина Вука Стефановића Караџића, а којој је касније придодата скромнија оставштина Доситеја Обрадовића. Следећих тридесет година Музеј делује као самостална институција, да би од 1979. године Музеј Вука и Доситеја био припојен Народном музеју у Београду под чијим окриљем и данас делује.
Последња реконструкција зграде урађена је 2012. године. Одликује се савремено опремљеним простором за чување и излагање предмета и уметничких дела. Нова модерна поставка отворена је ка публици и омогућава свим посетиоцима да уживају, забављају се и сазнају скривене поруке саткане у јединственом окружењу у којем су некада боравили великани наше историје.